Luz Verde de la FDA al Vorapaxar ¿Es la trombina la clave para disminuir la recurrencias clínicas después de un síndrome coronario agudo?

El 8 de Mayo de 2014 la FDA ha hecho pública la aprobación de vorapaxar, debido a que “En los pacientes que han tenido un ataque al corazón o que […]

El 8 de Mayo de 2014 la FDA ha hecho pública la aprobación de vorapaxar, debido a que “En los pacientes que han tenido un ataque al corazón o que padecen una arteriopatía periférica, este medicamento disminuirá su riesgo de sufrir infartos, derrames cerebrales o la muerte por causas cardiovasculares. En el estudio que sustenta la aprobación del medicamento, el vorapaxar redujo este riesgo, de 9.5 por ciento a 7.9 por ciento, en un período de 3 años; aproximadamente 0.5 por ciento al año”, señaló el Dr. Ellis Unger, M.D., director de la Oficina de Evaluación de Medicamentos (FDA).

La hipótesis que fundamenta la inhibición de la trombina en pacientes después de un síndrome coronario agudo se basa en que los niveles de trombina permanecen elevados hasta seis meses después del evento(1), pudiendo explicar las recurrencias clínicas posteriores.  Además la trombina es el más potente activador plaquetario.
Últimamente se han probado fármacos que actúan sobre esta diana para disminuir la recurrencia de infarto, ictus o muerte. Fundamentalmente se ha realizado estudios con inhibidores directos de la trombina (dabigatran, rivaroxaban o apixaban) o inhibidores del receptor de la trombina en la plaqueta (PAR-1) como es el vorapaxar. De estos fármacos los que han tenido más éxito y han logrado la aprobación por las agencias reguladoras han sido rivaroxaban (aprobado por EMA) y recientemente vorapaxar (aprobado por la FDA)

El estudio pivotal para la aprobación del fármaco es el TRA 2P-TIMI 50(2) y también muestra la otra cara de los tratamientos antitrombóticos, que es el aumento del sangrado moderado-severo, incluido el intracraneal.  Por tanto su uso será en pacientes de alto riesgo en los que el beneficio supere al riesgo de sangrado.  Eso motivo un voto en contra en el comité por parte del Dr. Mori Krantz de la Universidad de Colorado Denver, argumentando que su voto era negativo no porque creyese que no se había alcanzado el objetivo primario, sino porque la magnitud del beneficio, en particular con endpoints más duros como la muerte cardiovascular, donde necesitaríamos tratar un millar de pacientes que una persona se beneficie. Y añadió que le preocupaba el aumento del sangrado con el fármaco.  Después de la publicación del estudio TRACER(3) el fármaco parecía condenado debido a que en este estudio en pacientes con SCA los beneficios no significativos en término de reducción de muerte, infarto o ictus se veían superados por la gran incidencia de sangrados moderados-graves, incluidos los sangrados intracraneales.  Posteriormente se comprobó que los sangrados intracraneales eran mayores en los pacientes con ictus previo.

Cuando los resultados completos del TRA 2 º P-TIMI 50 se presentaron a principios de 2012, vorapaxar había demostrado aumentar el sangrado moderado-severo y la hemorragia intracraneal al tiempo que reducía el riesgo de eventos vasculares. Más tarde ese mismo año, un análisis de subgrupos de los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio mostró un beneficio significativo para el fármaco en términos de eventos vasculares, pero sin un aumento de la hemorragia intracraneal (aunque la hemorragia moderada-grave era aún importante).

Merck ha solicitado la aprobación para pacientes con IAM previo (estos eran aproximadamente dos tercios de los pacientes del TRA 2P-TIMI 50) dejando fuera a los pacientes con antecedentes de ictus ó AIT, por tanto el análisis se centraría en 20699 pacientes sin historia de ictus (16897 con enfermedad coronaria y 3273 con enfermedad arterial periférica) de los 26449 pacientes inciales del estudio.  Sin embargo la aprobación sólo se centrará en paciente con enfermedad coronaria (IAM previo) sin antecedentes de ictus, y también se excluyen los pacientes con enfermedad vascular periférica.

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1: Thromb Res. 2011 Nov;128(5):483-9. doi: 10.1016/j.thromres.2011.03.011.
2: N Engl J Med. 2012 Apr 12;366(15):1404-13. doi: 10.1056/NEJMoa1200933. 
3: N Engl J Med. 2012 Jan 5;366(1):20-33. doi: 10.1056/NEJMoa1109719. 

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