¿Aumentan los ictus en el primer mes de anticoagulación oral con warfarina?

La warfarina puede inducir un estado de hipercoagulabilidad cuando se inicia el tratamiento debido a que además de inhibir a los factores de la coagulación vitamina K dependientes (II, VII, […]

La warfarina puede inducir un estado de hipercoagulabilidad cuando se inicia el tratamiento debido a que además de inhibir a los factores de la coagulación vitamina K dependientes (II, VII, IX y X), también inhibe a la proteína C y S, que son anticoagulantes. Concretamente la proteína C tiene una vida media corta (8h) y una deplección rápida de este factor puede llevar a un estado hipercoagulable transitorio y rápido.  En dos grandes en ensayos clínicos con NACOs se ha observado un aumento de los ictus cuando los pacientes pasaban a la fase abierta de tratamiento con warfarina al final del estudio.  En el ROCKET-AF(1) los eventos tromboembólicos se incrementaron en los primeros treinta días después de iniciar el tratamiento con warfarina en los pacientes que tomaban rivaroxaban [HR: 3.71, 95% (CI): 1.51 – 9.16] frente a los que tomaban previamente warfarina.  Esto llevo a incluir en la ficha técnica que la interrupción de rivaroxaban podía incrementar el riesgo de ictus.  En el estudio ARISTOTLE también se observó un incremento de los ictus al final del estudio en los primeros 30 días (4.02% por año para el grupo de apixaban que pasó a warafarina vs. 0.99% por año el grupo de warfarina que continuó posteriormente con warfarina en la fase abierta).

El estudio publicado en EHJ(2) nos presenta un estudio retrospectivo de casos-controles anidado con una población de 70766 pacientes, de los cuales casos (pacientes que experimentaron un ictus en el seguimiento) fueron 5519, y controles (el resto de pacientes) fueron 55022 pacientes.  Los datos fueron extraidos de una base de datos de atención primaria del Reino Unido de pacientes con fibrilación auricular (116288 pacientes desde 1993 y 2008) de la que se excluyeron las FA de diagnóstico antes dela entrada en la cohorte, los pacientes con hipertirodismo y las FA no valvulares, además de los pacientes con datos incosistente o pérdidas en el seguimiento.

De acuerdo a la escala CHADS2 los pacientes tenían: 0 en el 21,6%, 1 en el 33,9%, 2 en el 26,0%, 3 lo tenían el 10,5% y 4 o más lo tenían el 7,9%.  De 275987 personal/año de seguimiento, 5519 pacientes sufrieron un ictus isquémico, lo que da un 2,0% al año (1,9-2,1; IC 95%).  Los resultados muestra que los pacientes que incian tratamiento con warfarina tienen cerca de dos veces más riesgo de un ictus isquémico en los primeros 30 días [RR 1,71 (1,39-2,12) IC 95%] .  Este riesgo fue mayor en la primera semana.  Pasados los 30 días el uso de warafarina se asoció a una importante disminución del riesgo de ictus iaquémico [RR 0,50 (0,34-0,75) IC 95%].

Los pacientes que había sufrido un ictus isquémico previo tenían un riesgo mayor en los primeros treinta días de tratamiento con warfarina de recurrencia [RR 2,45 (1,72-3,49) IC 95%], mientras que los pacientes que no habían sufrido un ictus previo tenían también un incremento del riesgo de ictus, pero no tan grande [RR 1,30 (1,04-1,63) IC 95%].  Los pacientes que habían iniciado el tratamiento con warfarina en los primeros 30 días tenían 3 veces más riesgo de un ictus isquémico que los pacientes que llevaban >90 días con el tratamiento [RR 3,11 (2,49-3,90) IC 95%].

Aumento de la incidencia de ictus en los primeros 30 días de incoo del tratamiento con warfarina. Es más frecuente en la primera semana y en los pacientes con ictus previo. Adaptado de Referencia 2 (http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2013/12/15/eurheartj.eht499.full)

Discusión:

De los datos de este estudio se pueden hacer las siguientes consideraciones:

- La importancia de la terapia puente: En el estudio ROCKET los pacientes del grupo de rivaroxaban iniciaron el tratamiento con warfarina al término del estudio sin terapia de solapamiento, mientras que en el ARISTOTLE hubo una terapia puente de dos días.     En el estudio ROCKET hubieron 25 eventos en el grupo de rivaroxaban frente a 7 en el grupo de warfarina [3,62 (1,56-8,36) IC 95%)], sin embargo no se apreciaron diferencias significativas entre ambos grupos con las interrupciones transitorias del tratamiento durante el estudio.  En nuestro centro es habitual empezar a anticoagular a los pacientes con heparina cuando se inicia la terapia anticoagulante solapada con Sintrom hasta que es visto en la clínica de anticogulación para determinar el INR, ajustar la dosis de Sintrom y suspender o continuar con la heparina de bajo peso molecular.  Antes de recomendar de forma sistemática la terapia puente sería necesario un estudio que abordara este asunto.

En cuanto a los nuevos anticoagulantes (NACOs) lo que si parece claro es que no se pueden suspender sin hacer uso de una terapia alternativa de forma inmediata, bien sea el solapamiento con Sintrom hasta que el INR sea >2 o con heparina de bajo peso molecular, por el aumento del riesgo de ictus. Así se hace constar en las fichas técnicas de los NACOs y diferentes avisos.

- Las diferencias entre acenocumarol  y warfarina:  El Sintrom (acenocumarol) que es el fármaco AVK más usado en nuestro medio tiene propiedades farmacocinéticas diferentes a la warfarina, puesto que tarda menos en tener efecto anticoagulante.  Por tanto estos datos con warfarina podrían no ser extrapolables al acenocumarol.

- La importancia del riesgo: Como se puede apreciar el riesgo de ictus en los primeros 30 días de tratamiento con warfarina se observó en todos los pacientes, pero fue más importante en los pacientes con ictus previo en los que el riesgo se multiplica por 3, mientras que en los que no han tenido ictus previo el incremento del riesgo de ictus isquémico es del 30%.  En general el riesgo de la población de este estudio es bajo (el 55,5% tenían un CHADS2 0-1), sobre todo si lo comparamos con el riesgo de la población del estudio ROCKET que era moderado-alto, con un CHADS2 de 3,5 de media y un 55% de pacientes con ictus previo(1).

- Calidad de control del INR: Además de la plausabilidad biológica que podría relacionar este aumento de incidencia en los primeros días de inicio de la terapia con warfarina, también puede influir el grado de control del INR.  Bien es sabido que la mayor dificultad para alcanzar niveles objetivo de INR es también al inicio del tratamiento.  En este estudio no se aportan datos sobre los niveles de INR ni el tiempo hasta la obtención del rango adecuado.  En el estudio ROCKET los pacientes del grupo de warfarina tardaron menos en alcanzar un INR terapéutico, así a los 30 días el 81,3% de los pacientes del grupo de warfarina habían alcanzado un INR >2, mientras que sólo el 48,8% de los pacientes del grupo de rivaroxaban habían alcanzado dicho umbral(3), cuando pasaron a la fase de tratamiento abierto al final del estudio.   Como hemos mencionada no se apreciaron diferencias significativas en la incidencia de eventos en los pacientes con rivaroxaban e interrupciones transitorias del tratamiento, en los que tampoco se hizo terapia puente.

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Bibliografía:

1.     Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine. 2011 Aug 10.

2.     Azoulay L, Dell'aniello S, Simon TA, Renoux C, Suissa S. Initiation of warfarin in patients with atrial fibrillation: early effects on ischaemic strokes. Eur Heart J. 2013 Dec 18.

3.     Patel MR, Hellkamp AS, Lokhnygina Y, Piccini JP, Zhang Z, Mohanty S, et al. Outcomes of Discontinuing Rivaroxaban Compared With Warfarin in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2013 Feb;61(6):651–8.

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